安眠藥的發展

安眠藥的發展

1.安眠藥的發展由最早期的酸棗仁、酒精、鴉片、迷幻藥到十九世紀的水合三氯乙醛等,結果發現不是毒性大、就是效果差、副作用大等缺點。

 

2.直到十九世紀末巴比妥鹽barbiturates)的研發,才算真正有了安眠藥,可惜因為其成癮性高且治療劑量與致死劑量相近,容易上癮,也容易致命,因此造成人們對安眠藥心生抗拒,聞之色變。

 

    3.1950 年以後開始有新的助眠藥物陸續被研發出來,其中頗負盛名的便是BZD (benzodiazepine) 類藥物,短短數十年間已有多個BZD 被研發出來,幾乎席捲了所有鎮靜安眠藥物的市場。BZD 其效果良好,較無致命的危險,但還是有成癮性此類藥品有brotizolam (商品名為Lendormin 戀多眠錠)estazolam (

品名為Eurodin 悠樂丁錠)lorazepam (商品名為Ativan 安定文錠)diazepam (商品名為Dupin 樂平片)flunitrazepam (商品名為Rohypnol 羅眠樂錠) 等。其作用機轉為活化抑制性的神經傳導物質,因而增加神經系統的抑制作用。有鎮靜安眠、抗焦慮、抗痙攣以及肌肉鬆弛的作用,副作用包括:鎮靜、頭痛、暈眩、

肌肉不協調、嗜眠等,長期服用後易產生耐藥性及依賴性,驟然的停藥可能會發生反彈性失眠及戒斷症狀,可藉由漸進式減量再停藥來改善

 

4.隨著製藥科技的發達,近十幾年來又有更新一代的安眠藥(non-BZD) 被研發,減少了一些副作用,成癮性變的更低,逐漸成為安眠藥物的主流。BZD相較較無抗痙攣及肌肉鬆弛等作用,此類藥物有zolpidem (商品名為Stilnox 使蒂諾斯錠)zopiclone (商品名為Imovane 宜眠安錠) 等。其作用快、半衰期短,可快速誘導睡眠、縮短入睡時間,較不會改變睡眠週期,也較不易產生耐藥性及依賴性。副作用有頭昏、頭痛、胃腸不適、自製不能、短暫失憶、夢遊等。

 

    5.此外一些其他輔助睡眠的藥物(如:抗組織胺、三環抗憂鬱劑、其他抗憂鬱劑等),雖然助眠的效果不甚理想,不過對一些因過敏症狀或憂鬱症導致失眠之病患,倒是一個很好的選擇。

 


目前常用的安眠藥可分為三大類:

一是苯二氮平類Benzodiazepines,簡稱為BZD or BDZ)藥品:她在1960年代開始陸續上市。

二是選擇性BZD類接受體促進劑Non-BZD or BZRA,鼎鼎有名的使蒂諾斯就屬於這一類),她在1980年代開始上市。

三是其他類:有其他的主要用途,但也可以幫助睡眠的藥物(像:止鼻塞流鼻水的抗組織胺,或是有安眠效果的抗憂鬱劑或抗精神病藥物)。

有人會擔心:我吃的是安眠藥或鎮靜劑?安眠藥是不是比較重?其實一般我們說的鎮靜劑(或放鬆劑、舒緩劑),指的就是上面第一類BZD的藥物;因為她不只是助眠,還有許多其他的影響(下面會再提);所以大部份的鎮靜劑都是安眠藥。而像使蒂諾斯等的選擇性BZD類接受體促進劑(Non-BZD ),她藥性比較單純;以助眠的效果為主。用『感冒』來比喻,BZD像是『斯斯』等的綜合感冒藥(所以感冒用斯斯、咳嗽用斯斯、傷風疲勞也用斯斯);使蒂諾斯等Non-BZD就是只有『止鼻塞流鼻水』的單方藥物。

苯二氮平類BZD簡介

雖然她在1960年代就上市,但能雄據安眠藥市場那麼多年;一定有她的道理。她和更早的安眠藥相比,有兩大好處:安全(過量時致死率低,對其他身體機能的影響小)和成癮性低(這是和以前的比,當然現在我們的要求需更高)。目前在台灣,相關的藥物(包含不同成份,或是相同成分但廠牌不同)有數十種,甚至上百種之多。

BZD
主要作用在GABA接受體上,而GABA是人體主要的抑制性神經傳導物質;所以她會有如上一段所提的多重功用。主要有四大功能:助眠抗焦慮肌肉放鬆抗癲癇,所以每個藥都可以畫一個雷達圖(請自行想像VR快打的能力標示圖);看那面面向強,哪個面向弱。所以哪一種藥比較好,要看能不能滿足你的需求。如果你很容易緊張又怕跌倒,那就應當選抗焦慮強而肌肉放鬆弱的。如果你容易全身緊繃或壓力性頭痛,選個肌肉放鬆強的會比較好;同樣的作用是『正』或『副』,有時會差很大!而且每個藥雖有大概的性質,但每個人個別反應也可能差很大;會需要花一些時間來調整最合適的藥與劑量。

以助眠的效果來看,可以用『發揮效果的快慢』(藥吃下去到生效的時間)和『效果持續的時間長短』來做分類;不同的失眠型態,可以依此來選擇藥物。另一個分類的方式是看效價(potency),如果A藥物要達到和B藥物相同效果所需的劑量比較低;我們會說A藥物的效價較高。我們可以看藥物一般一顆劑量的多少來做判斷,有的藥是0.5 mg一顆;有的卻是15mg一顆,很明顯前者的效價比較高。但這不代表前者比較『強』,只是藥物的性質不太一樣。一般來說:高效價的抗焦慮效果較好,但比較容易造成依賴;如果又是藥效短的更危險。

BZD
會不會造成依賴

我們所謂的依賴,有幾個要素:一是『耐受性』,也就是越吃越沒效;本來吃一顆可以睡得很好,變成要吃兩顆。二是『戒斷』,就是持續用藥一段時間後如果突然停藥或減藥;會有很多不舒服(主要是緊張、焦慮與失眠),甚至是『反彈性』的;比治療前的不舒服還嚴重。三是『失去控制的行為模式』,也就是為了吃這個藥產生很多方面的負面影響;卻再所不惜。如果長期不當使用BZD,的確會造成這樣的問題;所以我們的確該小心,但也絕對不代表這個藥不能用。一般來說,效價越高、藥效越快與藥效越短的BZD越容易依賴。Halcion ;(酣樂欣,triazolam;或叫:安林 Arring、好安眠 Hauanmin、利眠 Lime)與Xanax(贊安諾,alprazolam;或叫:景安寧Kinax、安柏寧Alpraline、健得靜Gendergin)就是屬於效果好,其他副作用少;但容易依賴的代表。

BZD
會不會導致變笨
這要分兩個層面來看:如果是藥效還在的時間(如半夜醒來,或是早上剛起床;藥效還沒退的時候),那一定會有影響;這 是可逆的,可以用換藥、改變劑量或調整服用時間等方式來解決。長期使用方面,在2004年有兩篇統合分析(meta-analysis:將過去許多相關學 術文章之結果,重新做系統化的分析)的文章發表;結果均顯示:長期使用BZD(以年為單位來計算,平均約用十年),會導致許多認知功能缺損 ;在停用後會明顯進步,但在大部分的測驗還是比一般人差。1995年也有一項追蹤18個病人的研究顯示,就算是低劑量也會有影響。

所以BZD最好不要長期使用。以阿達瑪醫生的觀點,她應當是『症狀治療』的藥物;也就是『治標』而非『治本』的藥物。除了少數原發性失眠外,大部分的失眠都有其他原因存在。所以BZD是協助我們先改善失眠患者的症狀,減少失眠對生活品質的干擾;也進一步增加對於『治本』相關治療的療效。就像肺炎的病人,除了給抗生素外;也要給止咳化痰的藥,不然每天咳個不同對生活品質影響很大;抗生素的效果也會打折扣。可是我們也不能只給肺炎病人止咳化痰的藥物,而不給抗生素。

長期使用BZD不能隨便停
如果你剛好是BZD的長期使用者,也請不要在看完這篇文章後就把所有的BZD完全停掉;這樣做成功的機率並不高。雖然長期使用BZD會有副作用,但長期失眠的傷害絕對是大得多!除非你已經睡得好,身心相對安適;不然不要急著減藥。減藥或調藥的秘訣只有一個字:!以一到兩個星期(或是以月)為單位,每次少四分之一的劑量;慢慢往下調。如果是容易產生依賴的藥,也可以先『慢慢』換到較不會產生依賴的藥;再『慢慢』停第二個藥。當然其他干擾睡眠的因子也要持續控制,整個過程才會平順。

衛生署在2007年公告了『苯二氮平類(Benzodiazepines)藥品用於鎮靜安眠之使用指引[pdf檔案],大家也可以參考看看。裡面的內容大致上本文都已經提到,除了BZD可能的呼吸抑制問題與不能夠跟酒精併用未強調。

 

安眠  藥:您用對了嗎?    台大醫院 王雪如藥師

睡眠障礙對現代人而言並不陌生,約有 10~35%的人曾發生過失眠相關症狀,依據台灣睡眠醫學會的統計,全台超過200 萬人睡不好。偶爾失眠一、二天,倒無大礙,待壓力事件過去了,就能恢復。但是長期的失眠呢?那可能會整天昏昏沈沈,提不起勁,無法專心、記憶力減退等全身不舒服。看了醫生,若是醫生開了些安眠藥,常又會陷入非吃不可嗎?會不會有副作用?會不會成癮?等焦慮中。其實安眠藥物不過是個協助睡眠的工具,治標而不是治本,我們應當瞭解它,做它的主人而不是藥物的奴隸,不需要特別排斥、防衛它,當然也不可過度依賴。

 

1安眠藥的發展由最早期的酸棗仁、酒精、鴉片、迷幻藥到十九世紀的水合三氯乙醛等,結果發現不是毒性大、就是效果差、副作用大等缺點。

2直到十九世紀末巴比妥鹽(barbiturates)的研發,才算真正有了安眠藥,可惜因為其成癮性高且治療劑量與致死劑量相近,容易上癮,也容易致命,因此造成人們對安眠藥心生抗拒,聞之色變。

3.1950 年以後開始有新的助眠藥物陸續被研發出來,其中頗負盛名的便是BZD (benzodiazepine) 類藥物,短短數十年間已有多個BZD 被研發出來,幾乎席捲了所有鎮靜安眠藥物的市場。BZD 其效果良好,較無致命的危險,但還是有成癮性,此類藥品有brotizolam (商品名為Lendormin 戀多眠錠)estazolam (

品名為Eurodin 悠樂丁錠)lorazepam (商品名為Ativan 安定文錠)diazepam (商品名為Dupin 樂平片)flunitrazepam (商品名為Rohypnol 羅眠樂錠) 等。

其作用機轉為活化抑制性的神經傳導物質,因而增加神經系統的抑制作用。有鎮靜安眠、抗焦慮、抗痙攣以及肌肉鬆弛的作用,其副作用包括:鎮靜、頭痛、暈眩、肌肉不協調、嗜眠等,長期服用後易產生耐藥性及依賴性,驟然的停藥可能會發生反彈性失眠及戒斷症狀,可藉由漸進式減量再停藥來改善。

4.隨著製藥科技的發達,近十幾年來又有更新一代的安眠藥 (non-BZD) 被研發,減少了一些副作用,成癮性變的更低,逐漸成為安眠藥物的主流。與BZD相較較無抗痙攣及肌肉鬆弛等作用,此類藥物有zolpidem (商品名為Stilnox 使蒂諾斯錠)zopiclone (商品名為Imovane 宜眠安錠) 等。其作用快、半衰期短,可快速誘導睡眠、縮短入睡時間,較不會改變睡眠週期,也較不易產生耐藥性及依賴性。副作用有頭昏、頭痛、胃腸不適、自製不能、短暫失憶、夢遊等。

 

此外一些其他輔助睡眠的藥物 (如:抗組織胺、三環抗憂鬱劑、其他抗憂鬱劑等),雖然助眠的效果不甚理想,不過對一些因過敏症狀或憂鬱症導致失眠病患,倒是一個很好的選擇。

至於安眠藥的選擇,則需考慮每個藥物的特性 (如:作用時間長短,作用開始快慢、代謝途徑與副作用等),以及使用者的身體狀況。例如:短效型安眠藥雖具較快之作用,但對維持睡眠之作用較弱,也較少次日清晨嗜睡之副作用,較為適合入睡困難者;而長效型安眠藥較能維持足夠時間之睡眠,若夜裡多次醒來或過早醒來者較為適用,但須小心可能次日清晨易有嗜睡之副作用;對於伴有日間焦慮者,長效藥品也是一個較合宜的選擇。另外由於安眠藥多由肝臟代謝,故

老年人或肝不全者較不宜使用長效藥物,可考慮中短效藥物。

失眠應針對失眠之原因治療或調整,對於短暫性或短期性失眠,其治療的原則為正確的睡眠衛生習慣 (:維持規則的睡眠作息、舒適的睡眠環境等),自行心理、生理調適,必要時間歇性使用低劑量安眠藥。而慢性失眠則須針對特定病因做治療,短期使用安眠藥,長期行為治療。很多患者可能常常在要不要服安眠藥中掙紮,一般而言,若睡眠問題已經影響到每天的日間功能,或是隔天有重要事情需處理時,使用安眠藥往往是必要的;另外建議最好固定上床與服用安眠藥

的時刻。

安眠藥僅是短期治療失眠的工具,不宜長期使用,大多數探討安眠用藥療效及安全性的臨床試驗,執行期間多未超過5 週,因此目前並無任何安眠藥物核准可連續長時間使用。以使用最普遍且歷史最悠久的benzodiazepine (BZD) 類安眠藥為例,依照國內外所訂定的標準,皆不建議長期使用,且應以46 週為限。所以除非必要,否則不宜長期服用安眠藥,若要長期使用也需醫師定期評估安眠藥用於病人的療效及安全性,病人充分認知「長期使用安眠藥的療效與安全性目

前仍缺乏足夠的實證依據」。

千萬不要自行購買安眠藥服用,因為不當的使用,可能會加重病情及危及生命,使用安眠藥,一定要先諮詢醫師,由醫師處方並監控下使用。只有經過專業醫師評估與診斷及養成個人良好的睡眠衛生習慣,才是解決睡眠障礙最正確的方法。