啟動長壽基因- 延伸思考

image014

我們大約在15年前開始探討長壽基因的概念。我們的想法是,演化應該會偏向使用一個共通的調節系統,來調節生物體對壓力的反應。如果我們能找到一個或一些主導的基因(因此也主控了生物體的壽命),或許就能將它們轉化成對抗疾病和衰老的武器。

 

最近科學家發現了許多基因,取的名字像是密碼一般:daf-2pit-1amp-1clk-1p66Shc,它們會影響實驗動物的抗壓能力和壽命,顯示可能與生物體在逆境下生存的基本機制有關(參見第28頁〈延年益壽的基因作用途徑〉)。但我們實驗室將研究焦點集中在名為SIR2的基因,在所有測試過的生物體內,從酵母菌到人類,都有SIR2基因的各式版本。而且我們將酵母菌、線蟲和果蠅等各種生物體內加入額外的SIR2基因後,牠們的壽命都增長了。我們的實驗室正在測試這個基因對較大動物(像是小鼠),是否也有類似的效應。

 

在首先鑑定出來的長壽基因中,SIR2研究得最詳盡,因此在這裡我們將著眼於它的作用機制。它顯示了基因調控的生存機制是如何延長壽命、促進健康,而且有越來越多的證據顯示,SIR2可能就是這套機制的中樞調控者。

 

保護基因組

我們會發現SIR2是 一個長壽基因,最初是因為想探究讓烘焙用的酵母菌變老的原因,是否有一個基因控制了這種簡單的生物的老化過程?當時許多人認為我們想從了解酵母菌壽命,來 得知有關人類壽命資訊的想法有些荒謬。酵母菌的老化,是計算母細胞在死去前分裂形成子細胞的次數,一個酵母菌的壽命極限大約是分裂20次。

作者賈倫堤開始研究時,先篩選壽命特別長的酵母菌落,希望能從中找出讓它們長壽的基因。當時發現有一個菌落帶有突變的SIR4基因。SIR4基因所製造的蛋白質,會與Sir2酵素和其他蛋白質一起組成複合體。而這個酵母菌落的SIR4基因突變,會造成Sir2蛋白質聚集在酵母菌基因組上一段具有許多重複序列的區域,這段區域內含有建造蛋白質工廠的基因:核糖體DNArDNA)。酵母菌基因組內有上百個重複的rDNA,由於重複序列常有彼此「重組」的傾向,因此不容易維持穩定。這種重組現象會造成許多人類疾病,像是癌症和杭丁頓氏症。我們的研究顯示,酵母菌母細胞的老化正是因為rDNA不穩定的型式所造成的,而Sir蛋白質則可減緩這種不穩定狀態。

觀察到讓壽命延長的生物性壓力也會增加Sir2活性的現象,接下來的問題便為是否擁有Sir2才能享有長壽?答案是斬釘截鐵的肯定。測試Sir2必要性的一個方法,是移除生物的這個基因,然後觀察接下來發生的事情。像果蠅這樣複雜的生物,熱量限制法必須在有Sir2的情況下,才能達到延長壽命的效果,由於成年果蠅體內含有許多類似哺乳動物器官組織的構造,我們懷疑哺乳動物可能也需要Sir2,熱量限制延壽法才能奏效。

 

不過人類很難採取這種激烈的飲食法,想獲得熱量限制法的健康效應,我們可能需要靠能調節Sir2和相近蛋白質(通稱為Sirtuin)活性的藥物。在可活化Sirtuin的化合物(簡稱STAC)中,有一種稱為白藜蘆醇(resveratrol)的化合物格外引人注意。白藜蘆醇是一種存在於紅酒中的小分子,有些植物在遭遇壓力時也會製造它,其他還有18種植物在壓力下製造的分子,也證實具有調節Sirtuin的功能,顯示植物可能也用這些分子來控制自己的Sir2酵素。

 

熱量限制飲食,或在酵母菌、線蟲或果蠅飲食中添加白藜蘆醇,均可延長生命約30%,不過前提是它們必須具備SIR2基因。製造過量Sir2的果蠅,也可以延長壽命,不過再餵食這些果蠅白藜蘆醇、或限制飲食熱量時,並不會更進一步的增加壽命,因此對這現象的最簡單解釋是,熱量限制和白藜蘆醇均是透夠活化Sir2而達到延長生命的效果。

當果蠅隨心所欲進食、然而在飲食中添加白藜蘆醇,果蠅不僅可以活得較久,而且也沒有出現因熱量限制而失去生育力的問題。這現象對希望開發Sir2酵素活化分子的研究人員來說是一項佳音,不過我們還是得先了解Sir2在哺乳動物細胞內扮演的角色。

 

協調全身保護機制

哺乳動物中類似SIR2的基因,叫做SIRT1,它所製造的蛋白質Sirt1和酵母菌的Sir2著相同的酵素活性,但能去除乙醯基的目標更廣泛,散佈在細胞核和細胞質,其中部份鑑定出來的目標蛋白質,控制了細胞的一些關鍵機制,包括凋亡、防衛和代謝。由此看來,SIR2基因家族在哺乳動物體內可能仍具有延長壽命的功效,但是也不難想像,在這些更大更複雜的生物體內,Sirtuin的作用途徑也更盤根錯節。

 

舉例來說,增加大鼠和小鼠的Sirt1酵素活性,讓這些動物的細胞在面臨正常時會啟動計畫性死亡的壓力時,依然能生存下來。Sirt1能夠調節一些重要蛋白質,像是p53FoxOKu70,這些蛋白質有的會設定凋亡的閥限,有的會刺激細胞的修補工作。因此Sirt1一邊給細胞較多的時間,一邊促進細胞的維修機制。

 

生物一生中因凋亡而失去的細胞,可能是影響老化的一個重要因子,特別是那些不會更新的組織,像是心臟和腦,因此減緩細胞死亡,可能就是Sirtuin促進健康和延長壽命的途徑之一Sirt1增加哺乳動物細胞生存力的最明顯實例就是瓦勒氏(Wallerian)突變小鼠。這種小鼠體內有一個基因帶有一個重複版本,讓小鼠的神經元抵抗壓力的能力大幅提升,而免於中風、化學療法引起的毒性和神經退化疾病。

2004年,美國聖路易華盛頓大學的米布藍德(Jeffrey D. Milbrandt)和同事,證實瓦勒氏鼠的基因突變會增加一種NAD合成酵素的活性,而增加的NAD分子看來會活化Sirt1,而達到保護神經元的效果。米布藍德團隊同時還發現白藜蘆醇之類的STAC,也具有類似瓦勒氏突變的功能,可保護正常小鼠的神經元。

 

最近法國國家健康暨醫療研究院的奈瑞(Christian Neri),利用了人類杭丁頓氏症的兩種動物模型(線蟲和小鼠),顯示白藜蘆醇和另一種STAC漆黃素(fisetin),都可以防止神經細胞死亡。在這兩種動物中,這些化合物的保護作用都需要有Sirtuin基因的活性。

 

Sirtuin對細胞的保護效果越來越明確,不過仍有一些懸而未決的疑問。如果限制熱量的益處,是經由Sirtuin基因為中介,那麼飲食又是如何來調節這些基因的活性,進而影響動物的老化過程?美國約翰霍普金斯醫學院的普格索維(Pere Puigserver)和同事,最近驗證在禁食狀態下,肝細胞的NAD濃度會增加,而促進Sirt1的活性。

 

參考 http://sa.ylib.com/read/readshow.asp?FDocNo=834&DocNo=1341

 

長壽基因轉殖 老鼠活更久

陽明大學今天發表最新長壽基因研究,利用基因轉殖技術,讓老鼠的Cisd2基因的蛋白質量增高,結果發現,老鼠生命增加1.4倍,老鼠不但老的慢,且活的久。陽明大學基因體中心教授蔡亭芬在高齡醫學研究成果發表會「Cisd2基因揭開長壽秘密」研究。

 

過去陽明大學曾發表找到長壽基因Cisd2基因,研究團隊以老鼠做實驗,把老鼠的Cisd2基因剔除後,老鼠不僅比同胎兄弟瘦小,且基因被剔除的老鼠,才10個月大時,頭頂就開始出現白毛,會像老人般喘不過氣,成為1隻短命鼠。這次新研究是以基因轉殖技術,讓Cisd2基因的蛋白質比一般老鼠多5成。蔡亭芬說,到了36個月時有8成老鼠還活著,且活著的老鼠活動力好,好奇心強,敢冒險,沒有老態。蔡亭芬說,一般23個月大的老鼠,約等於人類的20歲,能活到36個月,相當於人類的110歲,且一般老鼠平均壽命約26個月左右,因此,這些實驗老鼠壽命增加了1.4倍。她說,未來將拿人類的白血球細胞研究,觀察細胞的變化,是否也有相同的發現。

 

美國這位110歲的阿嬤,唱歌彈琴還是活力十足,她說長壽秘訣,就是每天吃大蒜。但實際上,榮總陽明團隊發現,控制哺乳類動物長壽的基因蛋白cisd2,才是關鍵。學者表示,cisd2基因蛋白普遍存在人體,多吃抗氧化食物能幫助增長。榮陽團隊打算針對老人族群、和日本長壽村進行研究,希望能研發藥物,也許未來長生不老,或許真的不再是夢想。